①PRS 타깃 섬유증 치료제 하반기 글로벌 임상1상 돌입 준비,
②Nav1.7 선택적 억제제 염증성 통증 치료제로 개발,
③B세포와 T세포 이중표적 자가면역치료제 높은 안전성 확인
“PRS타깃 섬유증 치료제, 이온채널 타깃 통증치료제, 이중표적 자가면역질환 치료제 3가지 차세대 신약 파이프라인에 대웅제약의 핵심 역량을 집중할 것입니다. 높아진 한국 바이오제약산업의 신약개발 역량에 발맞춰 이제 대웅제약이 리더십을 보여줄 차례라는 것을 잘 알고 있습니다.”
박준석 대웅제약 신약센터장은 최근 경기도 용인의 대웅제약 생명과학연구소에서 바이오스텍테이터와 만나 이 같이 말했다.
그는 2018년 대웅제약이 연구조직을 3팀 체제(신약센터, 바이오센터, 신제품센터)로 개편하면서 첫 신약센터장에 임명됐다. 신약센터는 총 6개의 프로젝트를 진행하는데 이 3가지가 현재 임상에 진입하지 않은 초기 과제들이다.
21년간 대웅제약에서 신약개발 연구를 한 그는 차세대 파이프라인을 통해 대웅제약의 연구개발 저력을 보여줄 것이라고 자신했다. 특히 섬유증 치료제로 개발 중인 PRS 억제제는 그가 초기 개발부터 공을 들여온 작품이라고 덧붙였다.
박 센터장은 “(3가지 프로젝트에) 글로벌 제약사들 다수가 관심을 보이고 있다. 다음달 미국 필라델피아에서 열리는 BIO인터내셔널 행사에서도 다수의 미팅이 예정돼 있다”면서 “기술을 수출하는데 서두르지 않고 프로젝트가 높은 가치를 인정받을 수 있도록 갈고 닦는데 주력하겠다”고 말했다.
◇콜라겐 합성하는 PRS 선택적 억제..”피부·폐·심장 등에서 섬유화 억제 효과 탁월”
대웅제약이 섬유증 치료제로 개발중인 DWN12088은 섬유화에 영향을 주는 PRS(Prolyl-tRNA Synthetase)의 활성을 억제해 섬유화를 차단하는 기전의 약물이다.
섬유증(fibrosis)은 외상, 염증 등 손상 받은 이후 회복, 재형성 과정에서 조직이나 기관에 섬유성 결합조직이 과도하게 형성되는 것을 말한다. 섬유증은 폐, 심장, 간 등 다양한 장기에서 발생하고 아직까지 근본적인 치료제는 존재하지 않는다.
박 센터장은 “섬유화가 발생하는 질환인 특발성폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)이나 비알콜성지방간염(Non alcoholic steatohepatitis; NASH) 등을 적응증으로 개발되는 치료제들은 대부분 TGF-β나 CTGF와 같은 성장인자가 타깃”이라며 “대웅제약은 섬유화에서 중요한 역할을 하는 콜라겐의 합성을 직접적으로 억제하는 것을 타깃으로 한다. 이것이 DWN12088의 차별화된 메커니즘”이라고 설명했다.
콜라겐은 TGF-β 신호체계로 활성화된 섬유아세포에 의해 형성된 프로콜라겐 폴리펩타이드 분자가 삼중 나선 형태로 꼬여 구성된 섬유 단백질이다. 각각의 폴리펩타이드 사슬은 글라이신(glycine)과 프롤린(proline)이 번갈이 배치된 구조를 하고 있다. 프롤린이 단백질로 합성되는 과정에서 작용하는 합성효소가 바로 Prolyl-tRNA 합성효소(Prolyl-tRNA synthetase, PRS)다.
프롤린은 콜라겐을 구성하는 물질 중 많은 함량을 차지하고 있으며 PRS는 프롤린에 특이적으로 작용하는 효소로 이를 억제하면 콜라겐 합성을 효과적으로 차단할 수 있다. PRS는 아주 친숙하고 필수적인 효소임에도 불구하고 좀처럼 연구가 진행되지 않았다.
DWN12088은 PRS에 선택적으로 작용해 효소 촉매반응을 억제함으로써 콜라겐 형성을 차단한다. 박 센터장은 “현재 PRS를 연구하는 경쟁사로는 다케다와 GSK 등이 있다. 이 중에서도 DWN12088은 퍼스트-인- 클래스 약물”이라고 했다. GSK와 다케다는 아직 구체적인 개발현황을 공개하지 않고 있다.
대웅제약은 타깃의 밸리데이션과 세포실험 및 전임상 동물실험 등에 역량을 집중해 데이터를 확보했다. 이들은 PRS의 발현정도와 비례해 콜라겐과 α-SMA(smooth muscle actin)의 발현이 조절됐으며 콜라겐의 발현 변화가 PRS에 특이적으로 반응하는 것을 관찰했다.
또한 블레오마이신(bleomycin)으로 유도한 IPF 동물모델과 실리카(sillica)에 지속적으로 노출시켜 진폐증을 유발한 동물모델을 이용해서 PRS의 발현과 섬유화의 상관관계를 파악했다. 섬유화 유발 약물을 투여하고 주(week)별로 폐 조직을 채취해 PRS의 발현을 확인한 결과, 병리적 기전이 가장 심해지는 2주차에서 PRS의 발현 역시 가장 높은 것을 확인했다.
(후략)
원문: http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=7621